Celulele B sunt mari şi cam plinuţe şi au în comun cu celulele T câteva caracteristici şi proprietăţi, cum ar fi că îşi au originea în măduva osoasă şi că trebuie să treacă prin aceeaşi educaţie brutală şi adesea letală – doar că asta nu se întâmplă în timus ci chiar în măduva osoasă.37
La fel ca amicele lor, celulele T, toate celulele tale B au laolaltă cel puţin câteva sute de milioane sau chiar miliarde de receptori diferiţi pentru milioane de antigene diferite. Şi la fel ca celulele T, fiecare celulă B individuală posedă un singur receptor capabil să recunoască un anumit antigen specific.
Celule B sunt speciale şi extrem de periculoase pentru duşmani şi prieteni deoarece ele produc arma cea mai potentă şi mai specializată pe care o are la dispoziţie sistemul imunitar: anticorpii. Anticorpii sunt nişte lucruri ciudate, complexe şi destul de fascinante, aşa că vom trece rapid peste ei aici, urmând să-i discutăm la nivelul de detaliu pe care îl merită ceva mai târziu, dar în esenţă anticorpii sunt receptorii celulelor B. Având forma unui crab, anticorpii sunt pe undeva asemenea unor puşti cu lunetă, fiind generaţi împotriva unui antigen specific, şi prin urmare a unui inamic specific, fiind astfel capabili, într-un sens metaforic, să împuşte un agent patogen în mijlocul frunţii.
Bine, dar stai puţin. Cum poate ceva să fie în acelaşi timp receptor dar şi armă liberă să plutească prin împrejurimi? De fapt, anticorpii sunt ataşaţi de suprafaţa celulei B şi funcţionează ca receptori ai acesteia, fiind capabili să se lege de un antigen şi să activeze celula. Odată activată, celula B începe să fabrice mii de noi anticorpi, în jur de 2000 pe secundă, pe care îi vomită apoi afară, astfel încât să-ţi poată ataca inamicii. Toţi anticorpii sunt generaţi în acest mod. Vor beneficia de toată dragostea şi atenţia noastră după ce terminăm de discutat despre celulele B care îi produc. Deocamdată, reţine un singur lucru: anticorpii sunt receptori ai celulelor B, care sunt vomitaţi în afara celulei în ritm de câteva mii pe secundă, atunci când aceasta este activată!
Înainte de a continua, un scurt avertisment. Activarea celulelor B şi ciclul lor de viaţă sunt complicate. Multe lucruri despre care am învăţat deja participă la acest proces şi o grămadă de chestii au loc simultan, deoarece părţi multiple ale sistemului imunitar încep să se îmbine într-un mod complex. Prin urmare, s-ar putea ca în timp ce vei citi următoarele câteva paragrafe să te gândeşti „Of, e cam mult de procesat dintr-o dată!“ Nu te îngrijora, vom lua câteva pauze pentru a rezuma şi consolida ceea ce învăţăm în acest capitol.
Acesta este cel mai complex proces pe care îl vom descrie în această carte, aşa că o s-o luăm încet, pas cu pas. Câştigul va merita efortul deoarece, după ce vei înţelege în linii mari acest nivel de complexitate, chiar şi în mod superficial, vei putea aprecia cu adevărat cât de uluitor este sistemul tău imunitar. În plus, după asta restul cărţii va fi floare la ureche.
Hai să începem! Aşa cum am spus la început, celulele B se nasc în măduva ta osoasă, unde amestecă şi recombină segmentele de gene responsabile pentru producerea unor receptori capabili să se lege de un anumit antigen specific (dacă îţi aminteşti de metafora noastră cu gătitul unui număr imens de feluri de mâncare, fiecare celulă B împreună cu receptorul său reprezintă un singur fel). După ce au făcut acest lucru, la fel ca celulele T, ele trebuie să treacă printr-un proces dur de educaţie, pentru a se asigura că receptorii lor unici nu sunt capabili să se lege de proteinele şi moleculele propriului tău corp. Supravieţuitoarele devin celule B virgine călătoare, celule inactive care se deplasează zilnic prin sistemul tău limfatic, asemenea celulelor T, călătorind de la New York la L. A. şi oprindu-se pe drum în sute de oraşe şi benzinării pentru a verifica dacă le-a căutat cineva. Dar aici se opreşte asemănarea dintre celulele B şi T.
În metropolele ganglionilor limfatici există zone speciale pentru celulele B unde îşi petrec puţin timp la o cafea şi la taclale, aşteptând să vadă dacă e cumva nevoie de ele. Celulele B sunt foarte periculoase şi prin urmare au nevoie de un sistem de autentificare în doi paşi pentru a se activa – mai întâi de către sistemul imunitar înnăscut şi apoi de către sistemul imunitar adaptativ!
Vom discuta pe rând despre paşii individuali, iar la final vom recapitula întregul proces.
Pasul unu: Activarea celulei B de către sistemul imunitar înnăscut
Pentru a înţelege acest prim pas, trebuie să ne amintim de infrastructura sistemului imunitar şi de felul în care este interconectată. Să revenim la infecţia degetului tău de la picior, unde, timp de o zi sau poate două, s-a desfăşurat o adevărată bătălie între macrofagele şi neutrofilele tale şi bacteriile care ţi-au infectat carnea.
Această bătălie a avut parte de victime şi o mulţime de bacterii au fost ucise. Multe dintre ele au fost înghiţite cu totul de macrofage, dar nu toate. Multe altele au fost sfârtecate de armele letale ale neutrofilelor, au sângerat sub acţiunea sistemului complement (armata invizibilă) care le-a perforat, sau au fost rupte în bucăţi încercând să scape de plasa neutrofilelor (dacă ai uitat deja, este vorba despre neutrofilele care îşi aruncau în afară ADN-ul condimentat cu substanţe toxice, cu scopul de a construi bariere şi de a captura patogenii). Prin efortul violent combinat al acestor reacţii imune au fost generate multe victime.
Cu suficient timp la dispoziţie, celulele tale imune vor curăţa locul, dar pentru moment sunt ocupate să se bată cu bacteriile care mai sunt încă în viaţă şi să le ucidă. Prin urmare, câmpul de luptă este caracterizat de moarte şi suferinţă. Un număr substanţial de bucăţi şi cadavre de bacterii plutesc la locul infecţiei, multe dintre ele acoperite de proteinele sistemului complement. Este asemenea unui război în care combatanţii se luptă cufundaţi până la genunchi în corpurile însângerate şi sfârtecate ale prietenilor şi duşmanilor.
Dar deja ingenioasele mecanisme ale infrastructurii sistemului tău imunitar încep să cureţe şi să filtreze. Aşa cum am menţionat mai devreme, inflamaţia declanşată de celulele imune şi indusă de alte celule muribunde deturnează mari cantităţi de fluid din sângele tău către locul infecţiei, inundând astfel terenul. Cu cât durează mai mult lupta, cu atât sporeşte cantitatea de fluid. Dar acest lucru nu poate continua la nesfârşit pentru că ţesutul tău ar exploda, ceea ce înseamnă că lichidul astfel generat trebuie să poată fi evacuat de la locul infecţiei.
Am aflat deja ce se întâmplă cu excesul de fluid din ţesuturi: este îndepărtat de către sistemul limfatic. Este eliminat împreună cu cantităţi mari de resturi de pe câmpul de luptă, părţi ale bacteriilor moarte, citokine folosite şi alte deşeuri, devine parte din limfa ta. Aminteşte-ţi că limfa este acel fluidul ciudat şi uşor dezgustător care este colectat în mod constant din toate ţesuturile corpului. Iar în cazul unei infecţii, limfa poartă cu sine toate bacteriile moarte şi sfârtecate, multe dintre acestea fiind acoperite de proteine ale sistemului complement. Aşadar limfa care curge prin corpul tău este de fapt un purtător lichid de informaţie.
Toată această informaţie se îndreaptă către cele mai apropiate baze ale sistemului imunitar, metropolele şi centrele de spionaj ale ganglionilor limfatici. Odată ajunsă aici, limfa este drenată prin zona celulelor B, unde s-au adunat la taclale mii de celule B virgine. Celulele B intră direct în centrul curentului de informaţie fluidă, lăsând limfa să le scalde suprafaţa şi receptorii celulelor B, care încep să cearnă şi să exploreze toate antigenele şi resturile provenite din ţesuturile tale.
Celulele B virgine caută în mod specific antigene care să se poată conecta cu receptorii lor speciali şi unici. Ele pescuiesc după acel antigen de care receptorii se pot lega, astfel încât celula să se activeze!
Totul pare în regulă până acum, dar poate ai observat ceva: nu apare nici o celulă dendritică în acest scenariu. Să însemne asta oare că aceste celule B nu au nevoie să danseze cu o altă celulă? Totul are de-a face cu o diferenţă uriaşă între receptorii celulelor T şi cei ai celulelor B, o diferenţă suficient de importantă încât să trebuiască s-o explicăm imediat. Hai să ne întoarcem la metafora cu crenvurştii!
Îţi aminteşti de molecula MHC clasa II? Chifla de hot-dog care prezintă antigenul, crenvurstul, receptorilor celulelor T pentru a le putea activa? Receptorii celulelor T sunt extrem de mofturoşi, ei mănâncă doar crenvurşti şi doar atunci când sunt serviţi într-o chiflă. Dar acest lucru are o consecinţă majoră pentru celulele T: antigenele care pot activa receptorii celulelor T trebuie să fie destul de scurte, pentru că molecula MHC nu poate găzdui decât antigene scurte. Chiflele de hot-dog ale celulelor dendritice nu pot conţine decât crenvurşti. Prin comparaţie, receptorii celulelor B nu sunt le fel de mofturoşi.
Atât receptorii celulelor T cât şi cei ai celulelor B sunt croiţi astfel încât să recunoască doar câte un antigen specific, doar că celulele B sunt mult mai puţin limitate din acest punct de vedere. Prin urmare, celulele T şi B pot recunoaşte lucruri foarte diferite din punct de vedere al dimensiunii. Celulele B nu sunt doar capabile să culeagă antigene direct din fluidul care le înconjoară şi astfel să se activeze, ci pot să culeagă, ca să zicem aşa, o bucată mult mai mare de carne, ca să ne întoarcem la metafora culinară.
Crenvurştii sunt bucăţi de carne cu grad ridicat de procesare şi care nu mai seamănă prea mult cu părţile de animal din care au fost produse. La fel şi antigenele pe care le pot recunoaşte celulele T. Antigenele ce pot fi recunoscute de celulele B seamănă cu nişte picioare uriaşe de curcan fript, cu tot cu piele şi oase. Celulele T sunt prea mofturoase pentru aşa ceva, dar celulelor B nu le pasă.
În plus, celulele B nu au nevoie de o moleculă MHC şi nu trebuie ca alte celule să le facă o prezentare, ca în cazul celulelor T. Nu, celulele B pot culege bucăţi mari de antigene (copănele de curcan) direct din limfa care curge prin ganglionii tăi limfatici.
Aşadar am învăţat două lucruri: celulele B virgine aşteaptă în ganglionii tăi limfatici, fac o baie de limfă şi cercetează toate antigenele provenite de pe cel mai apropiat câmp de luptă, şi care sunt transportate prin zonă. Receptorii celulelor B pot să apuce bucăţi mari de antigene direct din limfă, şi în acest mod celulele B se pot activa.
Dar asta nu e totul: celulele B primesc şi un ajutor mai direct din partea sistemului imunitar înnăscut. Ţi s-a părut cumva suspect faptul că am tot menţionat că bacteriile aduse de pe câmpul de luptă sunt acoperite de proteine ale sistemului complement? Celulele B pot nu doar să recunoască antigenele bacteriilor moarte, dar au şi receptori speciali capabili să recunoască proteinele sistemului complement.
Am menţionat deja că sistemul imunitar înnăscut este responsabil de activarea şi furnizarea de informaţii sistemului imunitar adaptativ, iar aici întâlnim din nou acest principiu! Prin ataşarea lor de patogeni, proteinele sistemului complement confirmă în mod oficial celulelor B că a apărut un pericol real. În acest fel, proteinele complement ataşate de un antigen fac în aşa fel încât activarea celulelor B să fie de 100 de ori mai uşoară decât în absenţa sistemului complement. Această complexitate multistratificată a diferitelor componente care interacţionează atât de elegant şi comunică atât de atent este unul dintre aspectele datorită cărora sistemul imunitar ne apare atât de frumos şi de uimitor. Îţi poţi imagina proteinele complement de pe suprafaţa unui antigen asemenea unui sos delicios pe copanul de curcan, ceea ce îl face şi mai gustos pentru celulele tale B.
Partea nostimă e că aceasta reprezintă doar un prim pas în activarea celulelor B, dar un pas incredibil de important pentru că va declanşa o reacţie rapidă în faţa infecţiei. În absenţa altor paşi suplimentari, aceste mecanisme simple care au loc spontan, datorită faptului că sistemul limfatic îţi drenează în mod constant ţesuturile, produc un răspuns destul de rapid. Acest lucru este deosebit de important în fazele iniţiale ale unei infecţii, când destul de puţine celule dendritice au reuşit să ajungă la ganglionii limfatici şi să activeze celulele T ajutătoare.
Hai să ne tragem sufletul şi să recapitulăm ce am învăţat: bacteriile moarte de pe câmpul de luptă sunt acoperite cu proteine ale sistemului complement, limfa transportă aceste carcase, celulele B din ganglionii limfatici le culeg şi, în sfârşit, are loc activarea celulelor B!
Cum arată această activare timpurie? Ei bine, în primul rând celula B activată se mută în altă zonă a ganglionului limfatic şi începe să se cloneze. O celulă devine două, două devin patru, patru devin opt şi aşa mai departe. Această clonare continuă până când se ajunge la aproximativ 20.000 de clone identice, toate având copii ale aceluiaşi receptor specific care a reuşit să se conecteze cu antigenul original, cel cules de prima celulă B virgină. Aceste clone ale celulei B încep să producă anticorpi care se folosesc de sânge ca de un mijloc de transport către locul infecţiei, unde vor inunda câmpul de luptă şi vor ajuta la combaterea inamicilor, chiar dacă este vorba despre anticorpi de mâna a doua. Aceştia fac o treabă bună, dar nu uimitoare, asemenea unor lunetişti care nimeresc mai frecvent corpul decât capul duşmanilor.
În absenţa celui de-al doilea pas, fără activarea numărul doi, majoritatea acestor clone ale celulei B se vor sinucide în mai puţin de o zi. Ceea ce are de fapt mult sens, pentru că dacă nu are loc a doua activare, aceste celule B ar trebui să presupună că infecţia a fost destul de blândă şi că nu e nevoie atât de mult de ele; prin urmare, ca să nu se risipească prea multe resurse şi să producă daune inutile, ele se vor sinucide.
Pentru trezirea cu adevărat a celulelor B avem nevoie de al doilea pas de autentificare. Iar acesta este furnizat celulelor B de către colegele lor din sistemul imunitar adaptativ, mai precis de către celulele T ajutătoare activate.
Pasul doi: Activarea celulei B de către sistemul imunitar adaptativ
Aşa cum am învăţat în capitolul precedent, după ce s-a activat o celulă T ajutătoare şi a produs o mulţime de clone ale sale, un grup de celule T ajutătoare s-a deplasat către câmpul de luptă, în timp ce al doilea grup are sarcina de a activa cu adevărat celulele B.
Pe scurt, o celulă T activată trebuie să găsească o celulă B activată, iar ambele celule trebuie să fie capabile să recunoască acelaşi antigen! Bine, dar stai puţin. Vrem într-adevăr să spunem că două celule din corpul tău trebuie să amestece şi să combine la întâmplare fragmente de gene, cu sute de milioane sau chiar miliarde de rezultate posibile? Apoi apare un patogen şi, printr-o coincidenţă, ambele celule trebuie să se activeze în mod independent, şi, în plus, trebuie apoi să se şi întâlnească una cu cealaltă? Iar doar în acest caz, de o specificitate absurdă şi de o improbabilitate care frizează imposibilul, se va activa complet răspunsul tău imunitar? Ei bine, da, deşi modul în care funcţionează toate acestea este uluitor, iar faptul că natura a găsit acest mecanism este realmente elegant.
În esenţă, pentru a fi cu adevărat activate, celulele B trebuie să devină celule prezentatoare de antigen. Acest lucru este posibil pentru că receptorii celulelor B sunt foarte diferiţi de cei ai celulelor T, care au nevoie de chifla de hot-dog pentru a recunoaşte o bucăţică minusculă de antigen. Mofturoşi versus ne-mofturoşi, îţi aminteşti?
Prin urmare, când un receptor al celulei B se conectează cu un copan de curcan, un antigen de dimensiuni mari, celula B, îl înghite şi îl procesează aşa cum ar face o celulă dendritică. Ea taie bucata masivă de carne în zeci sau chiar sute de bucăţi minuscule de cârnăciori, de dimensiunea unor crenvurşti. Iar aceste bucăţele minuscule sunt apoi introduse în molecule MHC (chiflele de hot-dog) situate pe suprafaţa celulelor B. În esenţă, o celulă B ia un antigen complex şi îl transformă în mai multe bucăţi simple, procesate, care sunt apoi prezentate celulelor T ajutătoare.
Gândeşte-te la ce realizează aici sistemul imunitar: face în aşa fel încât să crească dramatic şansele ca o celulă B şi o celulă T să fie capabile să se potrivească una cu cealaltă. Celula B nu prezintă doar un singur antigen specific. Ea prezintă în moleculele sale MHC zeci sau chiar sute de antigene diferite! Sute de bucăţele de dimensiunea unor crenvurşti conţinute în sute de chifle de hot-dog distincte. Aşadar, din punct de vedere pur tehnic, putem spune că celulele B şi T nu recunosc exact acelaşi antigen. Dar e suficient pentru sistemul imunitar adaptativ, deoarece dacă o celulă T ajutătoare se poate conecta cu antigenul prezentat de o celulă B, asta înseamnă că a apărut un inamic pe care ambele celule îl pot recunoaşte. Acesta este secretul activării celulei B: ea nu poate fi complet activată decât printr-o procedură de autentificare în doi paşi.
Bine, destul! E multă informaţie aici.
Iar dacă în acest moment îţi fumegă creierul şi ţi se învârt ochii în cap, aceasta este într-adevăr reacţia corectă. Se întâmplă o grămadă de lucruri, care se derulează pe o perioadă îndelungată, în multe locuri diferite şi cu participarea mai multor tipuri de celule. Prin urmare, dacă te simţi confuz, află că eşti într-o companie selectă. Este momentul să rezumăm tot ce s-a întâmplat până acum.
Pasul 1: Trebuie să aibă loc o bătălie, iar inamicii morţi, antigene de dimensiuni mari (copanele de curcan), trebuie să fie transportaţi de limfă până la ganglionii limfatici. Aici o celulă B, dotată cu un receptor specific, trebuie să se conecteze cu antigenul. Dacă inamicul mort este în plus acoperit de proteine complement, activarea se va face mult mai uşor. În urma acestui proces se va activa celula B, care apoi va face multe copii de-ale sale şi va produce anticorpi mai puţin eficienţi, dar aceste celule B vor muri după o zi dacă nu se întâmplă nimic altceva.