Să poţi decide dacă o celulă civilă trebuie să fie distrusă nu e un lucru relevant doar pentru infecţiile virale. Unele specii de bacterii, cum ar fi M. tuberculosis, îţi invadează de fapt celulele şi se ascund astfel de sistemul imun în timp ce îşi devorează victimele din interior. Avem apoi celulele canceroase care, deşi sunt deteriorate în interior, nimic nu le trădează în exterior. Celulele infectate sau corupte trebuie să fie identificate pentru a fi ucise înainte de a putea provoca daune pe scară largă, prin răspândirea unui agent patogen sau prin creşterea unei tumori. Şi, desigur, cine poate uita de protozoare, prietenele noastre, „animale“ uni-celulare, cum ar fi tripanozoma, care provoacă boala somnului, sau plasmodiumul, care declanşează malaria şi ucide anual până la jumătate de milion de oameni.
Aşadar, pentru a detecta pericolul acestor celule corupte, imunitatea ta a pus la punct un sistem ingenios prin care celulele se pot uita în interiorul altor celule. Pe scurt, ele fac acest lucru scoţând interiorul celulelor în afară. Stai puţin, poftim? Cum funcţionează treaba asta?
Pentru a explica exact ce se petrece, ne-ar fi aici de folos să revedem câte ceva despre natura celulelor: celulele sunt maşinării proteice complicate care trebuie permanent să distrugă şi să reconstruiască diferite structuri şi componente din interiorul lor. Ele sunt umplute cu milioane de proteine diferite, cu o mulţime de roluri şi funcţii, care lucrează împreună într-un armonios concert al vieţii.
Dirijorul acestui concert este ADN-ul din nucleu, iar braţele acestui dirijor sunt moleculele de ARN mesager care transmit comenzile despre ce proteine trebuie să fie fabricate. Dar aceste proteine sunt mai mult decât materiale şi părţi componente. Ele spun o poveste. Povestea a ceea ce se întâmplă în celulă. Dacă ai putea observa un eşantion al tuturor proteinelor unei celule, ai putea să-ţi dai seama ce anume face celula, ce tip de structuri construieşte, ce note vrea dirijorul să fie cântate de orchestră. Şi, desigur, ţi-ai putea da seama dacă ceva nu e în regulă.
Dacă o celulă fabrică proteine virale, de pildă, atunci este evident infectată de un virus. Sau dacă o celulă este deteriorată şi se transformă într-una canceroasă, ea va începe să producă proteine anormale sau defecte.57
Dar celulele tale imune nu se pot uita prin membrana solidă a celulelor tale pentru a verifica tipul de proteine care sunt fabricate şi dacă totul decurge cum trebuie. Natura a rezolvat această problemă într-un mod diferit: povestea spusă de proteine este adusă din interior la suprafaţă, cu ajutorul unei molecule foarte speciale, care funcţionează asemenea unei vitrine.
Această molecula posedă unul dintre acele nume oribile din imunologie care s-ar putea să-ţi sune familiar:
Molecula complexului major de histocompatibilitate de clasă I, sau, pe scurt, molecula MHC clasa I. Te gândeşti probabil că această moleculă ar fi strâns înrudită cu molecula MHC clasa II pe care am cunoscut-o în detaliu mai devreme. Aici imunologia a decis să devină extrem de derutantă şi de iritantă: cele două tipuri de molecule MHC au o importanţă crucială, dar prezintă diferenţe fundamentale. Moleculele MHC clasa I sunt vitrine. Moleculele MHC clasa II sunt chifle de hot-dog! Lucruri cât se poate de diferite, dar cu nume enervant de similare!
În primul rând, ca în cazul moleculei MHC clasa II, rolul unei molecule MHC clasa I este să prezinte un antigen. Diferenţa extrem de importantă dintre cele două molecule este însă următoarea: doar celulele prezentatoare de antigen posedă molecule MHC clasa II. Este vorba despre celulele dendritice, macrofagele şi celulele B – toate acestea fiind celule imune!
Asta e tot – nici unei alte celule nu îi este permis să posede o moleculă MHC clasa II.58
Prin comparaţie, orice celulă a corpului tău care posedă un nucleu (deci nu şi globulele roşii ale sângelui) posedă molecule MHC clasa I. Bun, dar de ce stau astfel lucrurile şi cum funcţionează toate acestea?
Aşa cum am mai menţionat, celulele îşi fragmentează permanent proteinele ca să-şi poată recicla şi refolosi părţile componente. Elementul crucial este că în timp ce are loc această reciclare, celulele tale selectează la întâmplare un eşantion de fragmente de proteine şi le transportă spre membrane cu scopul de a le expune pe suprafaţa lor.
Moleculele MHC clasa I etalează aceste proteine lumii înconjurătoare, la fel cum o vitrină de fiţe ar etala o selecţie a lucrurilor care se vând în magazin. În acest fel, povestea pe care o spun proteinele despre ce se întâmplă în celulă poate fi citită din exterior. Pentru a se asigura că povestea este întotdeauna actualizată, celulele tale posedă o mulţime de vitrine – câteva mii de molecule MHC clasa I, iar fiecare dintre acestea îşi schimbă proteina etalată o dată pe zi. Fiecare celulă a corpului tău care posedă nucleu şi maşinării de fabricat proteine face permanent acest lucru. Aşadar, celulele tale etalează încontinuu ce se întâmplă în interiorul lor, pentru a asigura sistemul imunitar că sunt în regulă. Aşa cum vom vedea în următoarele câteva capitole – există chiar acum celule care se deplasează prin corpul tău şi verifică aleatoriu vitrinele altor celule, asigurându-se că nu se întâmplă nimic ciudat în interiorul lor.
Gândeşte-te cât de genial este acest sistem şi câte probleme rezolvă. În cazul virusului gripal A, mecanismul funcţionează în felul următor: aminteşte-ţi că primul lucru pe care l-au făcut virusurile atunci când au reuşit să-ţi invadeze celulele a fost să preia controlul asupra liniilor de fabricaţie ale celulelor. Virusurile s-au folosit de instrumentele şi de resursele celulelor pentru a fabrica proteine virale, adică antigene virale.
În mod automat, unele dintre aceste antigene virale au fost selectate şi transportate către vitrine, moleculele MHC clasa I de pe suprafaţa celulelor. În acest mod, celulele semnalizează clar nu doar că sunt infectate, ci şi de către cine – chiar dacă inamicul este ascuns în interior şi invizibil, antigenele sale nu sunt!
Pentru că toate celulele tale expun încontinuu proteine în moleculele lor MHC clasa I, celulele infectate îşi prezintă interiorul lumii externe chiar dacă nu „ştiu“ că sunt infectate! Treaba cu vitrina este un proces automat care se întâmplă pe fundal, ca parte din viaţa normală a celulelor tale. Când o celulă imună vrea să verifice dacă o celulă este infectată, tot ce trebuie să facă este să se apropie şi să arunce o privire în micile vitrine, obţinând astfel un instantaneu al interiorului celulei. Dacă recunoaşte în vitrină lucruri care n-ar trebui să existe în interiorul celulei, celula infectată va fi ucisă.
Chiar mai bine, numărul moleculelor MHC clasa I nu este fixat. Unul dintre lucrurile cele mai importante care se petrec în timpul războiului chimic declanşat de interferoni este acela că celulele sunt stimulate şi li se ordonă să fabrice mai multe molecule MHC clasa I. Aşadar, în cazul unei infecţii, interferonii le spun tuturor celulelor din zonă să construiască mai multe vitrine şi astfel să devină mai transparente, să relateze mai mult din povestea proteinelor lor şi să devină mai vizibile pentru sistemul imunitar.
Un alt lucru care este special în ceea ce priveşte vitrinele celulelor tale este că ele sunt şi o emblemă a individualităţii tale. Am menţionat deja în prima parte că genele care codifică pentru moleculele MHC clasa I şi II sunt cele mai variabile gene ale speciei umane. Dacă nu ai vreun frate geamăn, este foarte probabil că moleculele tale MHC clasa I sunt unice şi specifice ţie. Ele funcţionează la fel la toţi oamenii sănătoşi, dar proteinele care alcătuiesc aceste molecule au sute de forme uşor distincte şi sunt puţin diferite de la o persoană la alta.
Acest lucru este incredibil de important, dar şi nefericit în acelaşi timp pentru transplantul de organe. Iar asta pentru că moleculele MHC reprezintă locul unde sistemul tău imunitar poate detecta faptul că o celulă a unui organ donat ţie de către o persoană generoasă nu este de fapt a ta. Nu aparţine sinelui, ci unui străin. Si odată ce a fost recunoscut străinul, sistemul tău imunitar va ataca şi va ucide organul. Un lucru care face ca acest scenariu să fie chiar mai probabil este însăşi natura transplantului de organe.
Un organ care va fi transplantat trebuie să fie prelevat din alt organism viu – iar pentru asta el trebuie să fie separat de acel organism. De regulă cu ajutorul unor instrumente tăioase. Este foarte probabil că întregul proces va genera mici răni – şi ce anume ştim că declanşează în corp micile răni? Inflamaţia, care atrage şi sistemul imunitar înnăscut. Iar dacă lucrurile merg prost, sistemul imunitar adaptativ este şi el chemat la marginile organului salvator de viaţă, aducând cu sine multe celule care verifică vitrinele şi realizează că ţesuturile respective nu sunt ale tale.
Aceste este motivul nefericit pentru care după ce ai primit un organ donat, trebuie să ţi se administreze medicamente puternice care îţi suprimă sistemul imunitar pentru tot restul vieţii. Iar asta pentru a minimiza şansa ca celulele tale imune să găsească moleculele MHC clasa I străine şi să ucidă celulele care le exprimă. Dar, desigur, toate acestea te vor face mult, mult mai vulnerabil la infecţii.
Când a evoluat sistemul tău imunitar, acum sute de milioane de ani, în mod cert el n-ar fi putut să anticipeze că, la un moment dat, o specie de primate va inventa medicina modernă şi va începe să transplanteze inimi şi plămâni. Dar am deviat de la subiect. Să ne întoarcem la molecula MHC clasa I, fereastra către interiorul celulei, şi să facem cunoştinţă cu una dintre cele mai periculoase celule ale tale, care depinde total de aceste ferestre. Un ucigaş brutal al sistemului imunitar adaptativ, care este şi una dintre cele mai puternice arme ale tale împotriva virusurilor. Celula T ucigaşă, specialistul în crimă al corpului tău.
57. Te-ai putea întreba ce ar putea să însemne o proteină anormală. De exemplu, anumite proteine sunt fabricate doar atunci când eşti un embrion în uterul mamei tale. Unele dintre aceste proteine determină creşterea şi diviziunea rapidă a celulelor embrionului, lucru de care ai nevoie în acest stadiu timpuriu al vieţii, dar care îţi dăunează atunci când eşti adult. Instrucţiunile de construire pentru aceste proteine rămân parte din ADN-ul celulelor adulte, chiar dacă ele nu mai sunt folosite. Există o întreagă gamă de astfel de proteine, iar prezenţa lor în orice alt stadiu decât cel embrionar avertizează sistemul imunitar că ceva nu e în regulă. Prin urmare, aceste proteine nu sunt propriu-zis defecte, deoarece ele ajută la dezvoltarea tumorii, dar sunt cu siguranţă anormale şi deci un semnal de pericol pentru corpul tău.
58. Ce-ai zice să vedem imediat şi o excepţie? Mai există un tip de celulă în corpul tău care are nevoie de molecule MHC clasa II: celulele profesor din timus, care folosesc aceste molecule ca să educe celulele tale T ajutătoare şi să se asigure că pot recunoaşte cum trebuie moleculele MHC clasa II!
31. Specialiştii crimei: Celulele T ucigaşe
Celulele T ucigaşe sunt surorile Celulelor T ajutătoare, dar rolul lor este cât se poate de diferit. Dacă Celula T ajutătoare este planificatorul atent, care ia decizii inteligente şi se remarcă prin capacitatea de organizare, celula T ucigaşă este un tip înarmat cu un ciocan care sparge capete, râzând tot timpul ca un maniac. Celulă T ucigaşă este un nume perfect, având în vedere cu ce se ocupă: ucide eficient, rapid şi fără cruţare.
Aproape 40% din celulele T din corpul tău sunt celule T ucigaşe şi, asemenea surorilor lor, celulele T ajutătoare, ele sunt dotate cu miliarde de receptori diferiţi şi unici pentru tot felul de antigene posibile. Şi ele trebuie să treacă prin programul de studiu de la Universitatea Crimei din timus înainte de a li se permite să intre în sistemul circulator.
La fel cum celulele T ajutătoare au nevoie de chifle de hot-dog pentru a recunoaşte antigenele (moleculele MHC clasa II), celulele T ucigaşe depind de vitrinele celulelor (moleculele MHC clasa I) pentru a se activa.
Să vedem cum ar funcţiona asta în cazul infecţiei noastre cu virusul gripal A.
Aminteşte-ţi de câmpul de luptă, unde milioane de virusuri au ucis sute de mii de celule. Celulele dendritice au cules probe alcătuite din resturi şi din virusuri care pluteau prin teatrul de război, le-au fragmentat în antigene şi le-au prezentat în chiflele de hot-dog, moleculele lor MHC clasa II. Dar acest lucru ar activa doar celulele T ajutătoare şi n-ar fi util pentru celulele T ucigaşe. Aici lucrurile devin puţin complicate, pentru că există încă întrebări fără răspuns cu privire la mecanismul exact, dar detaliile nu sunt atât de importante acum.
Tot ce trebuie să ştii este că un lucru pe care îl fac celulele dendritice se numeşte prezentare în cruce, şi le permite să culeagă antigene virale şi să prezinte câteva dintre acestea în moleculele MHC clasa I, adică în vitrinele lor, chiar dacă n-au fost infectate de virus. Aşadar, celulele dendritice sunt capabile să activeze simultan atât celulele T ajutătoare cât şi pe cele ucigaşe, încărcând cu antigene chiflele de hot-dog şi vitrinele.59
Îţi poţi imagina acum felul în care sunt activate celulele T ucigaşe. Celulele dendritice acoperite de antigene ale inamicilor morţi, prezentate frumos în chifle de hot-dog, dar şi de antigene virale etalate în vitrine, sosesc în ganglionul limfatic şi se îndreaptă spre locul de întâlnire al celulelor T. Aici ele caută o celulă T ucigaşă virgină capabilă să recunoască antigenele virale etalate în vitrine.
Aceste celule dendritice care transportă instantaneele de pe câmpul de luptă al infecţiei virale sunt capabile să recruteze trei tipuri de ajutoare: ele activează celulele T ucigaşe specifice, care omoară celule infectate şi, în plus, activează celulele T ajutătoare, care ajută pe câmpul de luptă, dar şi celulele T ajutătoare, care stimulează celulele B să producă anticorpi. Iar toate acestea sunt realizate de o singură celulă dendritică, capabilă să furnizeze toate informaţiile şi antigenele de care ar putea avea nevoie sistemul imunitar adaptativ.
Aceste lucruri sunt importante şi din alt motiv, acela că activarea completă a celulelor T ucigaşe are nevoie şi de un al doilea semnal. Aşa cum ţi-ai putea imagina, celulele T ucigaşe reprezintă o gaşcă foarte periculoasă, care nu ţi-ai dori să fie activată accidental. Prin urmare, la fel ca în cazul celulelor B, activarea lor completă presupune un proces de autentificare în doi paşi. O celulă T ucigaşă care a fost activată doar de către o celulă dendritică îşi va genera câteva clone şi va putea lupta, dar doar într-un mod apatic şi se va sinucide destul de repede.
Cel de-al doilea semnal de activare provine din partea unei celule T ajutătoare. Iată deci că avem de-a face cu acelaşi proces de autentificare în doi paşi pe care l-am întâlnit în cazul celulelor B: pentru a activa cu adevărat cele mai puternice arme ale sistemul imunitar adaptativ, atât sistemul imunitar înnăscut, cât şi cel adaptativ, trebuie să fie „de acord“, ambele trebuie să-şi dea permisiunea.
Doar când o celulă T ajutătoare a fost în prealabil activată de o celulă dendritică şi apoi, la rândul său, stimulează o celulă T ucigaşă, aceasta din urmă îşi va atinge întregul potenţial. Când este activată cu adevărat, celula T ucigaşă proliferează rapid şi generează o mulţime de clone ale sale, care în timp se vor îndrepta către câmpul de luptă, aducând moarte celulelor infectate.
Cam la zece zile după ce te-ai infectat în camera de recreere, te simţi încă destul de rău. Sistemul tău imunitar s-a luptat, dar în acelaşi timp te-a făcut şi să te simţi oribil, iar infecţia este în continuare viguroasă. Cam în acest moment ajung în sfârşit celulele T ucigaşe în plămânul tău infectat. Ele se strecoară printre macrofage şi celulele civile moarte şi trec încet şi grijuliu de la o celulă la alta, încercând să detecteze vreun semn de infecţie. Practic, ele îşi lipesc faţa de chipul unei celule civile şi se uită concentrat şi atent la numeroasele vitrine de pe suprafaţa acesteia, analizând în detaliu povestea pe care o spune interiorul celulei. Dacă nu se găsesc antigene de care să se poată lega receptorii celulelor T nu se întâmplă nimic şi celula trece mai departe.
