Acest principiu este extrem de important. Pentru a determina o celulă să facă ceva, un semnal trebuie să depăşească un anumit prag. Este unul dintre mecanismele reglatoare ingenioase ale sistemului tău imunitar. O mică infecţie datorată câtorva zeci de bacterii va determina doar câteva celule imune să elibereze un număr mic de citokine şi doar puţine alte celule vor adulmeca aceste semnale. Dar dacă infecţia este masivă şi periculoasă, vor fi transmise multe semnale, la care vor reacţiona multe celule. Iar pentru că a fost emis un puternic „parfum“ de luptă în jurul lor, ele vor reacţiona decisiv. Intensitatea mirosului nu va aduce doar mai multe celule în ajutor, ci va asigura şi faptul că răspunsul imunitar se va opri de la sine. Cu cât vor avea mai mult succes soldaţii pe câmpul de luptă, cu atât vor supravieţui mai puţini inamici şi cu atât mai puţine citokine vor fi emise de către celulele imune. În timp, din ce în ce mai puţine întăriri vor fi solicitate. Iar celulele războinice aflate deja acolo se vor sinucide la timpul potrivit. Dacă lucrurile merg bine, sistemul imunitar se va opri de la sine.
Există însă şi cazuri în care acest proces nu funcţionează cum trebuie, iar consecinţele sunt oribile. Dacă sunt eliberate prea multe citokine, sistemul imunitar îşi pierde controlul, este cuprins de furie şi reacţionează exagerat – provocând ceea ce în mod adecvat cunoaştem drept furtună de citokine. Asta înseamnă că mult prea multe celule imune eliberează mult prea multe citokine, chiar în absenţa vreunei primejdii. Dar consecinţele sunt cumplite. Potopul de semnale activatoare trezeşte celulele imune de pe tot cuprinsul corpului, iar acestea la rândul lor vor emite şi mai multe astfel de semnale. Are loc un proces inflamator masiv, care nu este limitat doar la locul infecţiei. Celulele imune copleşesc organele afectate şi pot provoca distrugeri majore. Vasele de sânge din tot corpul devin permeabile, iar fluidul iese din sistemul vascular şi inundă ţesuturile. În cel mai rău caz, presiunea sangvină va scădea sub o valoare critică, iar organele nu vor mai primi suficient oxigen şi vor începe să-şi oprească activitatea, ceea ce poate fi letal. Din fericire, în viaţa de zi cu zi nu este cazul să te preocupe prea mult acest scenariu; furtuna de citokine se declanşează doar când are loc o adevărată catastrofă.
Şi totuşi, am eludat într-o manieră elegantă o întrebare importantă: cum anume transmit citokinele informaţia şi ce înseamnă acest lucru? Cum îi spune o proteină unei celule ce trebuie să facă? Aşa cum am discutat mai devreme, celule sunt roboţi alcătuiţi din proteine, ghidaţi de legile biochimiei. Chimia vieţii generează succesiuni de interacţii între proteine, numite căi de semnalizare. Activarea căilor de semnalizare modifică la rândul său comportamentul celular. În cazul citokinelor, proteinele purtătoare de informaţie ale sistemului imunitar, acest lucru se întâmplă cu ajutorul unor căi de semnalizare în care sunt implicate structuri speciale numite receptori, situate pe suprafaţa celulelor. Aceştia reprezintă nasurile celulelor tale.
Pe scurt, receptorii sunt dispozitive de recunoaştere alcătuite din proteine înfipte în membrana celulelor. O parte a lor este localizată în afara celulei, iar altă parte în interior. Cam jumătate din suprafaţa celulelor tale este acoperită de mii de receptori diferiţi, implicaţi în tot felul de funcţii, cum ar fi transportul nutrienţilor, comunicarea cu alte celule sau declanşarea anumitor răspunsuri celulare. Priviţi într-o manieră simplificată, receptorii sunt un fel de organe de simţ ale celulei, care informează interiorul acesteia despre ce se întâmplă în afară. Aşadar, atunci când un receptor recunoaşte o citokină, acesta declanşează o cale de semnalizare în interiorul celulei. Are loc o succesiune de interacţii între diferite proteine, având drept rezultat un semnal care determină anumite gene ale celulei să devină mai mult sau mai puţin active.
Pe scurt, proteinele interacţionează cu alte proteine într-un şir de evenimente, până când se schimbă comportamentul celulei. Deoarece biochimia sistemului imunitar este un adevărat coşmar, nu vom intra în detalii. Cu toate că lucrurile pot fi destul de interesante dacă ai răbdare şi toleranţă ridicată la o mulţime de nume complicate.
Hai să rezumăm lucrurile importante: celulele au pe suprafaţa lor milioane de nasuri, numite receptori. Ele comunică prin eliberarea de proteine purtătoare de informaţie, numite citokine. Când o celulă adulmecă citokine cu ajutorul receptorilor (sau al nasurilor), ele declanşează căi de semnalizare care modifică exprimarea genelor şi, în consecinţă, comportamentul celular. În acest fel, celulele pot reacţiona la informaţie în absenţa conştiinţei şi a abilităţii de a gândi, ghidate doar de biochimia vieţii. Iar asta le permite să facă lucruri destul de isteţe, deşi din punct de vedere tehnic sunt cam stupide. Unele citokine funcţionează şi ca un sistem de navigaţie – o celulă imună poate adulmeca de unde provin şi le poate urmări cu nasul până la câmpul de luptă.
Acum că am învăţat cum simt celulele ce se întâmplă în mediul lor înconjurător, a mai rămas de discutat un ultim principiu important pentru înţelegerea sistemului imunitar, înainte de a ne întoarce pe câmpul de luptă. De unde „ştie“ o celulă cum miroase o bacterie? Şi, în definitiv, de ce miros bacteriile a bacterii? Cum distinge sistemul tău imunitar prietenii de duşmani?
21. Da, există organisme unicelulare care au fotoreceptori, ceea ce le permite să distingă diferenţa dintre întuneric şi lumină, precum şi direcţia din care vine lumina. Dar aici nu discutăm despre asta.
22. Aici am putea fi ceva mai precişi din punct de vedere tehnic. Există două mari categorii de citokine care sunt relevante în acest moment: citokinele care transmit informaţie şi chemokinele. Chemokinele sunt o familie de citokine mici secretate de celule. Numele lor înseamnă „substanţe chimice care pun în mişcare“, iar asta este foarte adecvat, deoarece principala lor abilitate este aceea de a mobiliza celulele să se mişte într-o anumită direcţie. Ele nu plutesc doar la întâmplare: anumite celule civile le pot prelua şi se pot „împodobi“ într-un fel cu ele, acţionând ca un fel de sistem de ghidare pentru celulele imune. Deci, pe scurt, chemokinele sunt citokine care ghidează sau atrag celulele imune către un anumit loc. Când imunologii vorbesc despre „citokine“, de obicei ei se referă la citokine care transmit informaţie despre ceea ce se întâmplă în cazul unei infecţii, ca de pildă ce tip de patogen a invadat corpul şi de ce tip de celulă este nevoie pentru a-l combate. Bun, dar stai puţin, pentru că lucrurile devin confuze. Chemokinele sunt citokine, şi totuşi citokinele fac alte lucruri decât chemokinele? Bun venit în lumea imunologiei, unde rolul cuvintelor este să-ţi complice viaţa. Iată cum vom rezolva problema în această carte: vom folosi doar cuvântul citokine, deoarece pentru a înţelege principiile de bază este necesar să pricepi un singur lucru: că citokinele sunt un grup heterogen de proteine care transmit informaţie şi care comandă celulelor imune să facă o mulţime de lucruri, cum ar fi să se pună în mişcare.
11. Adulmecând componentele fundamentale ale vieţii
Unul dintre primele lucruri pe care le-am învăţat este acela că sistemul tău imunitar înnăscut distinge sinele de celălalt. Dar de unde ştie el ce anume şi pe cine să atace? Cine face parte din sine şi cine este celălalt? Mai concret, de unde ştiu soldaţii tăi celulari cum miroase o bacterie? Aşa cum am discutat mai devreme, unul dintre cele mai importante avantaje pe care le au microorganismele faţă de animalele multicelulare este viteza cu care reuşesc să se modifice şi să se adapteze. Având în vedere faptul că viaţa multicelulară este în competiţie cu microorganismele de sute de milioane de ani, ne putem întreba de ce n-au reuşit bacteriile să găsească mijloace de a-şi ascunde mirosul? Răspunsul stă în structurile care intră în componenţa fiinţelor vii.
Toate formele de viaţă de pe Pământ sunt alcătuite din acelaşi tipuri fundamentale de molecule, combinate în diferite feluri: carbohidraţi, lipide, proteine şi acizi nucleici. Aceste molecule fundamentale interacţionează şi se combină, generând diferite structuri, iar aceste structuri reprezintă componentele fundamentale ale vieţii pe această planetă. Am discutat deja pe îndelete despre proteine, cele mai importante dintre aceste componente de bază. Aşadar, pentru simplitate, ne vom concentra în cele ce urmează asupra proteinelor, deoarece sunt cele mai întâlnite componente esenţiale – asta nu înseamnă că n-ar fi importante şi celelalte, dar principiile de bază sunt aceleaşi şi uneori este util să ne concentrăm puţin atenţia.
Aşa cum am mai spus, forma unei proteine determină ceea ce poate să facă şi cum va interacţiona cu alte proteine, ce structuri poate alcătui şi ce informaţie poate transmite. Fiecare formă este asemănătoare cu cea a unei piese de puzzle 3D care, împreună cu celelalte piese, alcătuieşte întregul puzzle. Piesele de puzzle reprezintă un mod adecvat de a ne imagina formele proteinelor, deoarece ele pun în evidenţă şi un alt lucru: doar anumite forme se pot combina unele cu altele. Iar atunci când reuşesc să o facă, înseamnă că se potrivesc cu adevărat şi stabilesc o legătură strânsă. Deoarece există miliarde şi miliarde de forme diferite de proteine posibile, viaţa are la dispoziţie o multitudine de piese din care poate alege atunci când vrea să construiască o nouă formă de viaţă – cum ar fi, de exemplu, o bacterie. Din piesele de puzzle proteice disponibile pot fi aşadar construite, în principiu, o mulţime de bacterii. Există însă anumite limitări ale acestei libertăţi de alegere.
Pentru anumite sarcini specifice, piesele de puzzle proteice nu pot fi schimbate fără a se pierde din funcţionalitate. Nu contează câte mutaţii suferă o bacterie şi ce combinaţii isteţe de proteine poate să inventeze: vor exista anumite proteine de care nu se poate dispensa, dacă vrea să rămână în continuare bacterie. Poţi construi maşini de diferite forme şi culori. Dar nu vei putea evita faptul că ai neapărat nevoie de roţi şi de şuruburi, dacă vrei ca în final să obţii o maşină şi nu altceva. E la fel şi în cazul bacteriilor. Sistemul tău imunitar se foloseşte de acest lucru pentru a distinge sinele de celălalt. Cum funcţionează concret acest lucru?
Un exemplu excelent este flagelul bacterian. Flagelul este un microdispozitiv de care unele specii de bacterii se folosesc pentru a se deplasa. El este un fel de elice lungă alcătuită din proteine, ataşată în partea din spate a bacteriilor, care se roteşte rapid şi propulsează astfel micul organism înainte. Nu toate bacteriile posedă aşa ceva, dar unele da. Este o modalitate destul de ingenioasă de a te deplasa în lumea microscopică, în special atunci când trăieşti în apă puţin adâncă şi stătută. Celulele umane nu folosesc niciodată aşa ceva.23
Prin urmare, dacă o celulă imună detectează un obiect care posedă flagel, ştie imediat că acel obiect este 100% străin şi deci trebuie ucis. Astfel, de-a lungul sutelor de milioane de ani, sistemul imunitar al multor animale a evoluat în aşa fel încât să memoreze formele anumitor piese de puzzle care sunt folosite doar de duşmani, cum ar fi bacteriile. În lipsa altui cuvânt mai potrivit, putem spune că sistemul imunitar „ştie“ că anumite piese de puzzle înseamnă întotdeauna pericol. Desigur, celulele tale nu ştiu de fapt nimic pentru că ele sunt stupide. Dar ele posedă receptori! Şi se întâmplă că celulele sistemului tău imunitar înnăscut au receptori care recunosc forma pieselor de puzzle proteice care alcătuiesc flagelul şi care permit celulelor tale imune să atace aceste piese atunci când le întâlnesc.
Proteinele care alcătuiesc flagelul unei bacterii sunt piesele de puzzle care se potrivesc cu receptorii soldaţilor tăi celulari imuni. Atunci când un receptor al unei macrofage se leagă de o proteină bacteriană cu forma potrivită, se vor întâmpla două lucruri: celula macrofagă se prinde strâns de bacterie şi se declanşează o cascadă de semnalizare în interiorul celulei care o înştiinţează că a întâlnit un duşman pe care trebuie să-l înghită! Acest mecanism fundamental stă la baza procesului prin care sistemul tău imunitar înnăscut determină cine este şi cine nu este duşman.
Desigur, proteinele din componenţa flagelului nu sunt singurele piese de puzzle proteice pe care le recunosc soldaţii tăi celulari imuni. Sistemul tău imunitar înnăscut poate recunoaşte o mare diversitate de proteine folosind doar câţiva receptori. La fel ca în cazul citokinelor, aceşti receptori speciali operează asemenea unor organe de simţ, sau ca nişte dispozitive proteice de recunoaştere. Avem de-a face cu un mecanism cu adevărat simplu: receptorii sunt ei înşişi piese de puzzle speciale, capabile să se lege de alte piese de puzzle – în cazul de faţă proteinele care alcătuiesc flagelul. Iar atunci când celula macrofagă se conectează cu ajutorul receptorilor, în ea se declanşează instinctul ucigaş.
Acesta este modul în care celulele tale imune înnăscute reuşesc să recunoască bacteriile, chiar dacă n-au mai întâlnit vreodată o anumită specie sau alta. Toate bacteriile posedă anumite proteine de care n-au cum să se dispenseze. Iar celulele tale imune înnăscute sunt echipate din start cu un grup special de receptori care sunt capabili să recunoască piesele de puzzle care sunt comune tuturor inamicilor noştri.
Aceşti receptori se numesc receptori Toll-Like, iar descoperirea lor a meritat două premii Nobel. „Toll“ înseamnă „grozav“ sau „minunat“ în germană, ceea ce reprezintă un nume cât se poate de potrivit pentru aceste incredibile dispozitive de procesare a informaţiei. Sistemele imunitare ale tuturor animalelor posedă o variantă sau alta de receptori Toll-Like, aceştia fiind astfel printre cele mai vechi componente ale sistemului imunitar, apărând probabil cu mai mult de jumătate de miliard de ani în urmă. Unii receptori Toll-Like pot recunoaşte forma flagelului, în timp ce alţii recunosc anumite părţi din structura virusurilor sau semnale asociate în mod frecvent cu primejdia şi haosul, cum ar fi moleculele de ADN care plutesc libere, în afara celulelor.
Indiferent ce-ar face, nici bacteriile şi nici virusurile, protistele sau fungii nu se pot ascunde complet de aceşti receptori. Există chiar şi receptori Toll-Like care nici măcar nu trebuie să atingă în mod direct un duşman. Aşa cum am explicat la începutul acestui capitol, bacteriile put. Prin simplul fapt că trăiesc şi îşi văd de treabă, microorganismele „transpiră“ tot felul de proteine şi alte resturi care pot fi detectate de receptorii celulelor tale imune, dezvăluindu-le astfel prezenţa şi identitatea. Oricât ar fi de convenabil pentru bacterii ca acest lucru să nu se întâmple, ele nu-l pot evita în totalitate. Sistemul tău imunitar înnăscut a evoluat alături de bacterii timp de sute de milioane de ani şi a învăţat să adulmece aceste piese de puzzle specifice bacteriilor. Acest mecanism permite neutrofilelor şi macrofagelor să le detecteze, chiar şi fără să ştie cu precizie ce tip de bacterii ţi-au invadat corpul. Ele recunosc doar miasma duşmanilor şi faptul că trebuie să le spargă capetele.
Procesul prin care celulele recunosc piesele de puzzle ale duşmanilor cu ajutorul unor receptori localizaţi pe suprafaţa lor se numeşte recunoaşterea tiparului microbian şi va deveni chiar mai important ceva mai târziu, când vom discuta despre sistemul imunitar adaptativ, care se foloseşte de acelaşi mecanism fundamental, dar într-un mod mult mai ingenios.
Bun! Destul cu explicaţiile la nivel de principiu. Echipaţi cu aceste informaţii, putem acum să ne întoarcem la câmpul nostru de luptă şi să facem cunoştinţă cu una dintre cele mai puternice şi mai letale arme ale sistemului imunitar înnăscut. O armă de dimensiuni minuscule, chiar şi la scara celulelor şi bacteriilor.
Atunci când te-ai înţepat într-un cui când te plimbai, îţi aminteşti acea armată sosită în timpul inflamaţiei, odată cu fluidul din sânge care a inundat câmpul de luptă şi care a început să sfârtece şi să ucidă inamicii? Ei bine, a venit momentul să afli despre cine era vorba. Din nefericire, este blestemată să poarte unul dintre cele mai prost alese nume din imunologie: sistemul complement.
23. De fapt acest lucru nu este întru totul adevărat! Spermatozoizii folosesc un flagel lung şi puternic pentru a înainta (este vorba despre structuri diferite din punct de vedere tehnic şi care funcţionează în mod diferit, dar care poartă acelaşi nume, de parcă biologia n-ar fi şi aşa destul de complicată). Dar spermatozoizii chiar reprezintă un exemplu fascinant. Ia gândeşte-te puţin, cum de nu recunoaşte corpul femeii spermatozoizii ca pe nişte străini şi nu-i ucide imediat? Ei bine, de fapt chiar asta se întâmplă. Este unul dintre motivele pentru care ai nevoie de aproximativ 200 de milioane de spermatozoizi pentru a fertiliza un singur ovul! Chiar din momentul în care spermatozoizii sunt livraţi în vagin, ei încep să se confrunte cu un mediu ostil. Vaginul este un loc acid şi destul de letal pentru vizitatori, astfel încât spermatozoizii trebuie să se mişte cât pot de repede pentru a se salva. Cei mai mulţi dintre ei reuşesc să ajungă la colul uterin în doar câteva minute. Dar aici sunt întâmpinaţi de un asalt al macrofagelor şi neutrofilelor, care ucid majoritatea acestor vizitatori prietenoşi care încearcă doar să-şi facă treaba. Spermatozoizii sunt totuşi cât de cât echipaţi să facă faţă acestui sistem imunitar ostil (fiind pe undeva asemănători cu nişte agenţi patogeni, dacă stai şi te gândeşti puţin). Ei eliberează mai multe tipuri de molecule care au rolul de a linişti celulele imune agresive care le înconjoară, încercând astfel să câştige puţin timp. Şi s-ar putea chiar să fie capabili să comunice cu celulele care căptuşesc interiorul uterului, încercând să le convingă că sunt doar nişte vizitatori prietenoşi şi să reducă astfel răspunsul inflamator. Sunt încă destul de multe lucruri pe care nu le înţelegem în totalitate în ceea ce priveşte aceste interacţiuni. În orice caz, din milioanele de spermatozoizi care pătrund în vagin, doar câteva sute ajung în trompele uterine şi au o şansă să fertilizeze ovulul.
12. Armata ucigaşilor invizibili: Sistemul complement
Sistemul complement este cea mai importantă parte a sistemului tău imunitar de care n-ai auzit niciodată. Iar asta este destul de ciudat, deoarece atât de multe componente ale sistemului imunitar interacţionează cu acest sistem, şi dacă nu funcţionează cum trebuie, consecinţele pentru sănătatea ta sunt imense şi destul de severe.
Sistemul complement este una dintre cele mai vechi părţi ale sistemului tău imunitar, existând dovezi că ar fi evoluat deja la cele mai vechi animale multicelulare de pe planetă, acum peste 500 de milioane de ani. Într-un anumit sens, el reprezintă forma cea mai primitivă de răspuns imunitar la animale, dar este în acelaşi timp una extrem de eficientă. Evoluţiei nu-i place să păstreze lucruri inutile, aşa că faptul că sistemul complement s-a menţinut atât de mult timp, fără să sufere prea multe schimbări, ne demonstrează cât de incredibil de valoros este pentru supravieţuirea ta. Nu numai că nu a fost înlocuit pe măsură ce organismele au devenit din ce în ce mai complexe, ba chiar celelalte sisteme de apărare imune au evoluat în aşa fel încât să-l facă şi mai puternic.
Unul dintre motivele pentru care sistemul complement e destul de puţin cunoscut se datorează faptului că este neintuitiv şi atât de complex încât îţi paralizează mintea şi face să-ţi explodeze creierul. Chiar şi aceia care sunt nevoiţi să-l înveţe în detaliu în timpul studiilor universitare au dificultăţi în a ajunge la o imagine mentală clară a tuturor proceselor şi interacţiunilor sale. Nici o altă parte a imunologiei n-a fost blestemată cu denumiri mai nepotrivite şi mai greu de reţinut pentru diferitele părţi componente. Din fericire, înţelegerea şi memorarea tuturor acestor detalii nu sunt cu adevărat necesare pentru cei care nu se dedică studiului imunologiei avansate. Vom trece aşadar peste o mulţime de detalii, pentru că putem s-o facem şi pentru că viaţa e prea scurtă ca să ne ocupăm de aşa ceva. Dacă eşti acel tip de persoană care simte nevoia să cunoască toate detaliile, ai la dispoziţie diagrame ilustrate care conţin toate numele şi mecanismele corecte. În regulă, dar ce este totuşi sistemul complement?
În esenţă, sistemul complement este o armată alcătuită din mai mult de treizeci de proteine (nu celule!) diferite, care colaborează într-o coregrafie elegantă, cu scopul de a împiedica invadatorii să se simtă prea bine în interiorul tău. În total, cam cincisprezece miliarde de miliarde de proteine complement se scaldă în fluidele corpului tău chiar în acest moment. Proteinele complement sunt minuscule şi sunt pretutindeni. Chiar şi un virus va părea destul de mare faţă de ele. Dacă o celulă ar fi de dimensiunea unui om, o proteină complement abia dacă ar fi de mărimea unui ou de musculiţă de oţet. Deoarece este chiar mai puţin capabilă să gândească decât celulele tale, ea nu va fi controlată decât de legile chimiei. Dar chiar şi aşa, va fi aptă să îndeplinească o diversitate de sarcini.
Pe scurt, sistemul complement face trei lucruri:
● Schilodeşte inamicii şi le face viaţa mizerabilă şi tristă.
● Activează celulele imune şi le orientează spre inamici, pentru a-i putea ucide.
● Perforează tot felul de entităţi, provocându-le moartea.
Dar cum? Până la urmă, vorbim despre o mulţime de proteine stupide, care se plimbă de colo colo, lipsite de voinţă sau scop. Dar asta este chiar parte din strategie. Proteinele complement plutesc în derivă, aflate într-un fel de stare pasivă. Ele nu fac nimic, cât timp nu sunt activate. Imaginează-ţi proteinele complement ca pe o mulţime de chibrituri, lipite unele de altele. Dacă un singur chibrit este aprins, toate chibriturile dimprejur se vor aprinde, acestea la rândul lor vor aprinde altele şi, brusc, ai de-a face cu un incendiu uriaş.
În lumea proteinelor complement, aprinderea înseamnă schimbarea formei. Aşa cum am mai menţionat, forma unei proteine determină ce poate şi ce nu poate să facă, cu cine poate să interacţioneze şi în ce fel. Când se află în forma pasivă, proteinele complement nu fac nimic. Dar odată trecute în forma activă, ele pot modifica forma altor proteine complement, activându-le.
Acest mecanism simplu poate declanşa cascade autoîntreţinute. O proteină o activează pe alta. Împreună, cele două activează alte patru proteine, care la rândul lor activează opt, care activează şaisprezece. Foarte curând vei avea mii de proteine active. Şi, aşa cum am aflat ceva mai devreme când am discutat despre celulă, proteinele se mişcă extrem de repede. Prin urmare, în doar câteva secunde, proteinele complement se vor transforma din entităţi inutile într-o armă activă şi irezistibilă, care se răspândeşte exploziv.
Hai să vedem cum arată acest lucru în realitate. Adu-ţi aminte de câmpul de luptă, de rana provocată de cui. Au fost provocate o mulţime de daune, iar macrofagele şi neutrofilele au declanşat inflamaţia, în urma căreia câmpul de luptă a fost inundat de fluidul scurs din vasele de sânge. Acest fluid conţine milioane de proteine complement, care invadează rapid câmpul de luptă. E momentul în care primul chibrit trebuie să se aprindă.