40. Bolile autoimune
Corpul tău ia foarte în serios autoimunitatea, aşa cum am descoperit când am aflat despre Universitatea Crimei din timus, unde doar celulelor care puteau distinge sinele de celălalt li se permitea să trăiască. Acelaşi lucru este foarte evident şi când ne gândim la numeroasele obstacole pe care celulele tale T şi B trebuie să le depăşească, înainte de a putea fi activate şi de a începe cu adevărat să-şi facă treaba. Şi totuşi, în pofida tuturor sistemelor de securitate şi a punctelor de control care ar trebui să împiedice sistemul imunitar să-ţi atace propriul corp, lucrurile o pot apuca pe o cale complet greşită. Serii nefericite de evenimente pot produce erori ale sistemelor de securitate, rezultatul fiind acela că sistemul imunitar începe să creadă că trupul pe care trebuie să-l protejeze este de fapt inamicul.
Ar fi ca şi cum armata unei naţiuni şi-ar îndrepta brusc armele împotriva propriilor oraşe şi a infrastructurii lipsite de apărare a ţării respective. Şi ar începe să distrugă drumuri, să bombardeze centrele civile, să împuşte muncitorii din construcţii, barmanii şi doctorii care doar încearcă să menţină societatea în stare de funcţionare. Iar lucrurile sunt de fapt şi mai cumplite, pentru că dacă o armată îşi atacă cu îndârjire propria ţară, cine ar mai putea s-o oprească? Într-un fel, chiar aşa stau lucrurile în ceea ce priveşte bolile autoimune. În timp ce celulele civile încearcă să menţină ordinea, să furnizeze resurse pentru toată lumea şi să menţină intacte infrastructura corpului şi organele, o parte a armatei se apucă să provoace distrugeri şi să împuşte civili.
Şi totuşi, bolile autoimune nu se întâmplă aşa, pur şi simplu. Pentru majoritatea oamenilor, ele nu sunt altceva decât un ghinion colosal. Deşi lucrurile sunt evident mai complicate în realitate, putem recunoaşte câteva principii. În esenţă, în autoimunitate celulele tale T şi B sunt capabile să recunoască proteine care sunt folosite de propriile tale celule. Autoantigene. Antigenele sinelui. Ale tale.
Ar putea fi vorba despre o proteină de pe suprafaţa celulelor hepatice, o moleculă importantă care te ţine în viaţă cum ar fi insulina sau o structură care face parte din celulele nervoase, de pildă. Dacă celulele T şi B nechibzuite se conectează la aceste antigene, sistemul tău imunitar adaptativ declanşează un răspuns imun împotriva propriului tău corp. Aşadar, anumite părţi ale sistemului tău imunitar nu mai sunt capabile să distingă între sine şi celălalt – ele încep să creadă că sinele este celălalt. Iar acest lucru poate avea diferite grade de severitate – poate fi iritant, poate distruge calitatea vieţii, poate fi letal.
Ce trebuie să se întâmple pentru ca sistemul tău imunitar să devină atât de oribil de confuz? Ei bine, există câteva stadii, câteva condiţii care este necesar să fie îndeplinite.
În primul rând, moleculele tale MHC trebuie să fie capabile fizic să se lege în mod eficient de autoantigenele tale. Acest lucru are de regulă o cauză genetică şi, ca orice lucru care este înscris în codul genetic, ţine de ghinion. Nu-ţi poţi alege părinţii şi nu-ţi poţi alege fondul genetic. Cel puţin nu încă. Într-un capitol anterior am discutat despre faptul că moleculele MHC diferă mult de la un individ la altul, fiind produse în câteva sute de forme puţin diferite. Nu toate aceste forme sunt grozave, ci, pur şi simplu dintr-un capriciu al naturii, unele dintre ele sunt destul de bune la prezentat autoantigene. Există un risc genetic în ceea ce priveşte autoimunitatea, care diferă de la om la om – şi chiar dacă toată lumea poate suferi de o boală autoimună, şansele sunt ceva mai mari pentru unii, mai precis pentru aceia care posedă gene pentru anumite molecule MHC specifice. Dar numai o predispoziţie genetică nu este de ajuns.
Al doilea lucru care trebuie să se întâmple ca să apară o boală autoimună este că trebuie să produci o celulă T sau B care să fie cu adevărat capabilă să recunoască un autoantigen şi care să nu fie ucisă de corpul tău. În fiecare zi produci miliarde de celule T, de pildă, şi, din pură întâmplare, câteva milioane dintre acestea vor fi echipate cu receptori care pot recunoaşte în mod eficient autoantigene. Majoritatea acestor celule nu vor supravieţui regimului de antrenament din timus sau din măduva osoasă, dar uneori aceste mecanisme dau greş, şi astfel de celule pot fi eliberate în circulaţia sangvină. Există şanse ca în clipa de faţă să ai în corpul tău câteva celule T sau B care ar putea provoca o boală autoimună. Dar nici măcar prezenţa acestor celule nu este suficientă, ele trebuie să fie cumva activate.
Iar aici lucrurile devin destul de complicate. Am petrecut o bună parte a acestei cărţi vorbind despre faptul că sistemul tău imunitar adaptativ nu se poate activa pe sine însuşi. Trebuie ca sistemul imunitar înnăscut să ia această decizie, iar pentru asta e nevoie mai întâi de un câmp de luptă. Un mediu care să împingă celulele tale imune înnăscute să escaladeze o reacţie imună. Este greu de spus cum se întâmplă exact toate aceste lucruri şi este şi mai greu să le poţi observa la oameni aflaţi în viaţă – ei se îmbolnăvesc tot timpul, dar numai extrem de rar acest lucru produce mai mult decât o infecţie care este eliminată la un moment dat. Dar în cazul bolilor autoimune se pare că următoarele etape trebuie să fie parcurse:
Pasul unu: Există indivizi cu predispoziţie genetică. Nu este un pas obligatoriu, dar creşte mult probabilitatea.
Pasul doi: Aceştia produc celule T sau B care sunt capabile să recunoască un autoantigen.
Pasul trei: O infecţie provoacă sistemul imunitar înnăscut să activeze aceste celule T şi B defecte.
Cum pot totuşi infecţiile să provoace boli autoimune? Deşi nu avem încă un răspuns complet, o idee destul de populară printre imunologi este aceea a mimetismului molecular. Ea înseamnă de fapt că antigenele microorganismelor pot fi asemănătoare din punct de vedere al formei cu proteinele celulelor tale, cu acele autoantigene. Pe de o parte, aşa ceva se poate întâmpla pur accidental. Anumite forme sunt utile în acest microcosmos şi chiar dacă există o mare diversitate şi extrem de multe opţiuni pentru ele, unele reuşesc să fie destul de asemănătoare.
Dar, pe de altă parte, unele dintre microorganisme vor încerca să mimeze formele gazdei lor, ceea ce are mult sens, fiind vorba despre un mecanism pe care îl putem observa adesea în regnul animal: camuflajul este extrem de benefic dacă vrei să supravieţuieşti într-o lume în care mişună prădătorii. Aşadar, de la fluturi care încearcă să arate ca o frunză sau potârnichi albe care se confundă cu zăpada şi până la crocodili care dispar în apa mâloasă, o mare diversitate de animale fac tot posibilul să fie cât mai greu de detectat. Pentru un virus sau o bacterie patogenă, ţesuturile tale sunt pline de prădători nemiloşi care îi caută şi, prin urmare, mimarea mediului înconjurător pentru a fi mai greu de depistat poate fi o strategie eficientă.
Pentru a explica mai bine lucrurile, să detaliem puţin o simplificare pe care am făcut-o până în acest punct. Atunci când am vorbit despre cea mai mare bibliotecă din univers am spus că fiecare celulă T sau B este dotată cu câte un receptor special, care poate recunoaşte doar un anumit antigen specific.
De fapt lucrurile sunt puţin mai complexe. În realitate, spectrul receptorilor T şi B individuali este ceva mai larg. Fiecare receptor este extrem de bun la recunoaşterea unui anumit antigen specific. Dar el se poate conecta la mai multe antigene, nu numai la acesta din urmă.
Prin urmare, un receptor al unei celule B, de pildă, ar putea fi extrem de bun la recunoaşterea unui antigen specific şi cât de cât bun la recunoaşterea, să zicem, a opt alte antigene asemănătoare, dar nu identice cu acesta.
Este o situaţie asemănătoare cu cea în care rezolvi un puzzle şi găseşti două piese care se potrivesc una cu alta aproape perfect. A rămas un mic spaţiu şi nu se conectează chiar la linie, dar legătura ţine dacă nu tragi prea tare de ele.
Acum hai să ne imaginăm cum ai putea căpăta o boală autoimună în realitate. În exemplul nostru totul începe cu un patogen, să zicem cu un virus care posedă un antigen foarte asemănător cu un autoantigen. Ar putea, de pildă, să fie asemănător cu o proteină obişnuită, aflată în interiorul celulelor tale. Când virusul îţi intră în corp şi începe să facă ce fac toţi patogenii, celulele civile, macrofagele şi celulele dendritice eliberează cantităţi masive de citokine care declanşează inflamaţia. Acest lucru provoacă celulele dendritice să culeagă probe ale antigenului viral, care seamănă atât de mult cu autoantigenul nostru. Şi mai determină celulele din vecinătatea câmpului de luptă să producă mai multe molecule MHC de clasa I şi să etaleze mai multe din proteinele lor interne.
În cel mai apropiat ganglion limfatic, celula ta dendritică ar putea întâlni o celulă T ajutătoare sau o celulă T ucigaşă care să se conecteze extrem de bine la antigenul inamicului. Şi pentru că acesta din urmă este atât de asemănător cu un autoantigen, receptorul celulei T va fi şi el destul de capabil să se conecteze cu autoantigenul respectiv. Celulele T ucigaşe intră în luptă şi încep să omoare celule infectate. Dar pe lângă celulele infectate, ele depistează şi celulele sănătoase care etalează în vitrinele lor autoantigenul asemănător cu antigenul viral. Prin urmare, celulele T ucigaşe omoară şi celule civile complet nevinovate şi sănătoase. Contextul unei infecţii adevărate şi active devine acum crucial. Deoarece celulele T ucigaşe sunt stimulate şi activate de o infecţie reală aflată în plină desfăşurare, de toate citokinele şi semnalele de luptă adecvate, unele dintre ele se vor transforma în celule T ucigaşe de memorie. Chiar şi după ce întreaga infecţie a fost eliminată, aceste celule vor depista autoantigenul etalat de celulele civile şi vor presupune că există încă destul de mulţi inamici prin preajmă.
De cum se întâmplă acest lucru, reacţia autoimună accidentală se converteşte într-o boală autoimună. Sistemul imunitar adaptativ crede acum că a fost activat pentru a se lupta cu autoantigenul şi cu celulele corpului care îl exprimă. Şi de ce n-ar crede-o? Ca în cazul legii lui Murphy, fiecare lucru care putea da greş a dat greş, şi toate condiţiile pentru o activare corespunzătoare au fost îndeplinite. Dar lucrurile se pot chiar agrava! Între timp, celula T ajutătoare activată începe să activeze celule B, care se pot optimiza în mod accidental împotriva autoantigenului!
Aminteşte-ţi, când celulele B încep procesul de optimizare pentru a-şi ajusta anticorpii, ele suferă mutaţii şi generează o mulţime de variante diferite pentru a deveni din ce în ce mai performante în lupta împotriva inamicului. Dar în acest caz, ele se pot optimiza împotriva autoantigenului. În cel mai rău caz, dacă o astfel de celulă B primeşte un semnal de confirmare de la o celulă T ajutătoare, sistemul imunitar va genera celule plasmatice care vor elibera autoanticorpi care se conectează cu propriile tale celule, marcându-le pentru ucidere.
Iar atunci când celulele B se transformă în celule plasmatice, ca efect secundar sunt generate şi celule de memorie. Prin urmare, subit, în măduva ta osoasă celule plasmatice cu durată lungă de viaţă încep să pompeze în jur, în mod regulat, autoanticorpi împotriva propriului tău trup. Ele vor trăi ani întregi şi chiar decenii. Odată ce sistemul imunitar adaptativ a generat celule de memorie împotriva propriilor tale celule, el se asigură ca va fi stimulat din nou şi din nou, deoarece autoantigenele sunt, ei bine, peste tot în corpul tău. Aceste celule se găsesc acum într-o lume gigantică în care oricine este un inamic – este ca în gluma cu tipul care conducea pe autostradă şi pe care soţia îl sună să-l avertizeze că a auzit la radio că ar exista un şofer care conduce pe sensul greşit. La care el răspunde, extrem de tulburat: „Dragă, nu e unul singur, sunt sute!“
Nu contează câte celule civile va ucide sistemul tău imunitar, corpul tău va produce şi mai multe, iar rezultatele vor fi inflamarea şi activarea cronice ale sistemului imunitar. Celule tale imune nechibzuite cred că sunt permanent înconjurate de inamici şi acţionează în consecinţă.
Deşi discutăm despre un grup divers de boli distincte, ele prezintă multe simptome comune: oboseală, erupţii cutanate, mâncărime şi alte probleme ale pielii, febră, dureri abdominale şi o diversitate de neplăceri digestive, dureri ale articulaţiilor şi umflarea acestora. Autoimunitatea este rareori fatală, căci în general nu e vorba despre un grup de boli care ucid. Mai curând avem de-a face cu afecţiuni care fac viaţa mizerabilă şi epuizantă. Opţiunile de tratament sunt destul de limitate – în definitiv, pentru a elimina cauza bolii autoimune, ar trebui să găseşti între miliardele de celule T şi B acele celule de memorie individuale care îţi atacă autoantigenele şi să le ucizi. Aşa că, până în prezent, nu există vreun leac disponibil pentru autoimunitate – odată ce ai căpătat-o, trebuie să trăieşti cu ea. Pentru a atenua durerea şi inflamaţia, bolile autoimune sunt în general tratate cu un grup de medicamente care suprimă sistemul imunitar şi în special inflamaţia, iar asta, aşa cum îţi poţi imagina, nu e tocmai grozav. Simptomele autoimunităţii pot fi alinate prin slăbirea sistemului imunitar, scăzând astfel probabilitatea de a fi atacat corpul, dar pacientul devine mai vulnerabil la infecţii.
O paranteză – Anergia
O noţiune care este prea interesantă pentru a n-o împărtăşi este anergia, o tactică pasivă şi destul de ingenioasă de care se foloseşte sistemul imunitar pentru a dezactiva celulele T care sunt autoreactive, cu alte cuvinte capabile să recunoască propriile tale celule.
Dar mai întâi trebuie să clarific o altă simplificare (sună mai bine decât o minciună convenabilă care ne-a permis să ajungem mai uşor în punctul în care ne aflăm). Am vorbit mult despre celulele dendritice şi despre modul în care încep să culeagă probe de pe câmpul de luptă atunci când sunt activate. Ei bine, lucrurile nu stau chiar aşa, ele sunt de fapt setate pe modul de cules probe tot timpul. Chiar şi atunci când nu există vreun pericol, câteva dintre celulele tale dendritice, localizate, de pildă, în piele, vor culege probe - multe dintre ele constând foarte probabil din autoantigene - din mediul natural, sănătos, dintre celulele tale, iar apoi se vor îndrepta către ganglionii limfatici ca să arate sistemului imunitar adaptativ ce au găsit.
În acest punct te-ai putea întreba: de ce naiba ar fi asta o idee bună? N-ar fi posibil ca o celulă dendritică plină de autoantigene să declanşeze o boală autoimună? Ei bine, ia gândeşte-te din nou – care este una dintre misiunile principale ale sistemului imunitar înnăscut? Este să furnizeze context sistemului imunitar adaptativ. Prin urmare, o celulă dendritică îndreptându-se către ganglionii limfatici cu mesajul „totul e în regulă – asta e tot ce vreau să vă spun“ ar putea în realitate să prevină boala autoimună. Deoarece tot ceea ce face de fapt este să „vâneze“ celulele T care sunt autoreactive. Cu alte cuvinte, capabile să-şi conecteze moleculele MHC de autoantigenele tale. Dacă celula dendritică găseşte din întâmplare una dintre aceste celule T autoreactive, se conectează la ea pentru a o împiedica să facă vreun rău.
Îţi aminteşti „sărutul“ cu care celula dendritică activează celulele T? Semnalul de confirmare care le spune celulelor T că pericolul este real? Ei bine, dacă nu există vreun pericol, celula dendritică refuză să ofere acest sărut. Iar o celulă T care recepţionează un semnal de activare la nivelul moleculelor MHC, dar nu şi sărutul tandru pe obraz, se va dezactiva singură. Ea nu va muri imediat, dar nu va mai putea fi activată. Din acest moment, ea va fi un fel de invalid care doar pluteşte prin preajmă pentru tot restul vieţii, la finalul căreia se va autodistruge fără prea multă gălăgie. Aşadar, ca un fel de activitate de fundal atunci când nu eşti bolnav sau rănit, sistemul tău imunitar înnăscut îşi petrece timpul luptând cu intensitate moderată împotriva bolilor autoimune. Toate aceste sisteme care se suprapun şi modul în care diferitele mecanisme de activare şi reglare colaborează pentru a te proteja în toate felurile posibile sunt fascinante. Orchestra sistemului tău imunitar se foloseşte de toate instrumentele din dotare pentru ca tu să fii în siguranţă.
Acum că am discutat despre alergii şi autoimunitate, hai să ne aventurăm puţin mai departe ca să explorăm de ce aceste probleme par să afecteze atât de mulţi oameni.
41. Ipoteza igienei şi vechii prieteni
În a doua jumătate a secolului XX au apărut în ţările dezvoltate două tendinţe stranii. În timp ce infecţiile periculoase cum ar fi variola, oreionul, rujeola şi tuberculoza cunoscuseră o reducere substanţială, în unele cazuri fiind aduse chiar în pragul eradicării, alte boli şi afecţiuni au început să fie din ce în ce mai frecvente şi chiar să cunoască o creştere exponenţială. Incidenţa unor boli precum scleroza multiplă, alergia la polen, maladia lui Crohn, diabetul de tip 1 şi astmul au crescut în secolul trecut cu aproape 300%. Iar asta nu e tot: se pare că există o corelaţie directă între cât de dezvoltată şi de bogată este o societate şi numărul de oameni care suferă de anumite tipuri de alergii sau afecţiuni autoimune.
Numărul de noi cazuri de diabet de tip 1 în Finlanda este de 10 ori mai mare decât în Mexic şi de 124 de ori mai mare decât în Pakistan. Până la o zecime din copiii preşcolari din ţările vestice suferă de o formă sau alta de alergie alimentară, în timp ce în China continentală doar aproximativ doi din o sută se încadrează în această categorie. Colita ulceroasă, o boală inflamatorie neplăcută a intestinului gros, este de două ori mai frecventă în Europa de Vest decât în cea de Est. Cam 20% dintre cetăţenii S.U.A. suferă de alergii. Toate aceste afecţiuni au două lucruri în comun: fie sistemul imunitar reacţionează exagerat la un stimul inofensiv, cum ar fi polenul plantelor cu flori, alunele, excrementele acarienilor de praf sau poluarea aerului (într-un cuvânt: alergii), sau merge chiar mai departe şi pur şi simplu atacă şi ucide celulele civile ale corpului, lucru pe care îl trăim sub forma unor boli autoimune cum este diabetul de tip 1. Iar în tot acest timp oamenii mor din ce în ce mai puţin din cauza infecţiilor.
Spre sfârşitul anilor '80, un cercetător a descoperit că probabilitatea apariţiei anumitor alergii era invers corelată cu numărul de fraţi şi surori pe care le avea un copil. Prin urmare, el s-a întrebat dacă nu cumva „contactul neigienic“ dintre fraţi ar putea duce la o incidenţă mai mare a infecţiilor în copilărie, ceea ce ar fi putut avea un efect protector împotriva alergiilor. Aşa s-a născut ipoteza igienei şi aproape imediat a căzut victimă propriei forţe de atracţie. Semnificaţia sa era prea directă, prea perfectă, se potrivea prea bine spiritului vremii.
Mesajul recepţionat era clar: în disperarea noastră de a scăpa de cauzele bolilor, am devenit prea curaţi şi prea sterili, comiţând astfel un păcat împotriva naturii, iar acum suferim de boli autoimune din această cauză! Părea logic faptul că sistemul imunitar uman avea nevoie de infecţii periculoase pentru a putea funcţiona cum trebuie. Soluţia părea să fie în egală măsură simplă şi clară! Fiţi mai puţin curaţi, nu vă mai spălaţi pe mâini, eventual mâncaţi puţină mâncare stricată şi scobiţi-vă în nas. Pe scurt: expuneţi-vă, atât voi cât şi copiii voştri, la microorganisme şi poate chiar încercaţi să contractaţi ceva mai multe boli infecţioase pentru a vă antrena sistemul imunitar!
Dar, aşa cum se întâmplă adesea cu sistemul imunitar, realitatea pare să fie mult mai complicată şi mai nuanţată. Mulţi oameni de ştiinţă din ziua de azi sunt destul de nemulţumiţi de felul în care ipoteza igienei a pătruns în cultura şi gândirea populară. Iar asta pentru că ea duce la concluzii „intuitive“ ale nespecialiştilor care sunt cel puţin extrem de discutabile, dacă nu chiar de-a dreptul greşite. De exemplu, o opinie foarte răspândită este aceea că ne face bine să contractăm anumite boli, pentru că supravieţuindu-le devenim mai puternici, acesta fiind modul natural în care au funcţionat oamenii în trecut.71
Poate că avem nevoie de bacterii ostile ca parteneri de antrenament pentru a creşte puternici şi poate că această modalitate de a antrena sistemul imunitar a fost distrusă de lumea modernă, cu toate medicamentele şi tehnologiile ei şmechere.
Această discuţie este pe undeva destul de delicată, pentru că în comunitatea ştiinţifică nu s-a ajuns la un consens şi sunt încă destule lucruri pe care nu le cunoaştem legate de microbiota din jurul nostru, de microbiomul nostru individual şi de interacţiunea acestora cu sistemul imunitar. Dar un lucru pe care nu îl iau în calcul concluziile „intuitive“ cu privire la igienă şi la presupusele pericole ale acesteia este faptul că sistemul nostru imunitar şi toate gângăniile din jur au coevoluat. Când sistemul imunitar al strămoşilor noştri de acum sute de mii de ani s-a adaptat la mediu, lucrurile arătau cu totul diferit de felul în care arată azi.